9588 0

Регуляция содержания воды в организме

Эффективно функционирующие почки поддерживают нормальный объем и состав жидкости в организме, даже при значительных колебаниях диеты, внепочечных потерь воды и растворенных веществ. Баланс воды и электролитов достигается благодаря экскреции мочи с определенным объемом и составом, что обеспечивается клубочковой ультрафильтрацией плазмы в сочетании с последующей канальцевой реабсорбцией и секрецией.

Выделяемая конечная моча представляет собой лишь небольшую часть клубочкового ультрафильтрата, измененного в процессе прохождения но нефрону. Капилляры клубочков свободно пропускают воду и растворенные вещества низкого молекулярного веса, задерживая в то же время форменные элементы и макромолекулы. Стенка клубочкового капилляра функционирует в отношении макромолекул как барьер, «отбирающий» их по размерам, форме и величине заряда.

Изменение клубочкового фильтрата в процессе его прохождения через канальцы осуществляется путем транспортировки некоторых веществ как активной (в просвет канальцев или из просвета), так и пассивной. Последняя обусловлена осмотическим и электрохимическим равновесием и различной пропускной способностью отдельных сегментов нефрона.

Система транспорта ионов в клетках почечного эпителия в основном не отличается от функции любых других эпителиальных клеток. Однако почечная транспортная система обеспечивает общее содержание в организме воды, солей и кислотно-основной гомеостаз, в то время как местные процессы, происходящие в других эпителиальных клетках, регулируют лишь отдельные «фрагменты» водно-солевого обмена, например, объем жидкости и абсорбцию продуктов метаболизма.

Для того, чтобы почка эффективно регулировала баланс воды и растворенных веществ, клубочковый фильтрат должен иметь адекватный объем. Почечный кровоток составляет 20—30% сердечного выброса. Из общего ренального плазмотока 92% плазмы проходит через функционирующую экскреторную ткань и определяется как эффективный почечный плазмоток (ЭППТ). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно составляет 1/5 часть ЭППТ, в результате фильтрационная фракция равна 0,2.

Скорость ультрафильтрации через клубочковые капилляры, СКФ, обусловлена теми же факторами, которые определяют трансмуральное движение жидкости и в других капиллярных сетях организма, а именно — градиентами транскапиллярного гидравлического и осмотического давления и проницаемостью капиллярной стенки. Механизм ренальной ауторегуляции дает почке возможность поддерживать относительное постоянство кровотока при наличии изменяющегося давления, как системного артериального, так и ренального перфузионного.

Этот механизм, по-видимому, опосредуется в нефронах за счет канальцево-клубочковой обратной связи через macula densa (область в начале дистального канальца, примыкающая к клубочку), а также приводящие и отводящие артериолы. Уменьшение артериолирного сопротивления в приводящих артериолах с сохранением его на стабильном уровне в отводящих позволяет поддерживать гидродинамическое давление в клубочке, несмотря на падение системного и почечного артериального давления.

Реабсорбция воды, а также реабсорбция и секреция растворенных веществ при прохождении фильтрата через нефрон, служит в норме поддержанию жидкостного гомеостаза в организме. В здоровом нерастущем организме поступление и выведение воды и растворенных веществ равны, и таким образом гидроионный баланс нулевой. Механизмы регуляции функции почек могут меняться под влиянием различных заболеваний как системных, так и почечных, а также при воздействии самых разнообразных лекарственных веществ, таких как вазопрессоры и вазодилататоры, нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики и антибиотики. Нарушение функции почек в послеоперационном периоде наиболее часто проявляется гипоксией и снижением ренальной перфузии.

Оценка функции почек

Оценка функции почек начинается с тщательного сбора анамнеза и осмотра больного, а затем лабораторного обследования, направленного на определение скорости клубочковой фильтрации и функции почечных канальцев. Серьезные нарушения выделительной и концентрационной способности почек очевидны порой уже из анамнеза.

Исследование мочевого осадка может выявить прямые признаки поражения клубочков или почечной паренхимы. Определение содержания в сыворотке электролитов, кальция и фосфора является ценным скрининговым методом, характеризующим канальцевыe нарушения, концентрация же креатинина — главный показатель СКФ.

Объем мочи. Часто в самых разнообразных клинических ситуациях очень важно определить, адекватный ли объем мочи выделяет больной. Ответ на вопрос, какой же диурез является адекватным, — очень непрост, поскольку этот показатель зависит от нескольких факторов: водного баланса в организме в настоящий момент, жидкостной нагрузки и экстраренальных потерь, а также облигатной нагрузки растворимым веществом.

Больным с нарушениями концентрационной способности почек, например при серповидно-клеточной анемии (у старших детей и взрослых) и при постобструктивной уропатии, требуется больший минимальный объем мочи для экскреции облигатной нагрузки растворимым веществом, чем пациентам с нормальной концентрационной функцией почек.

Хотя определение «адекватности» объема мочи в большинстве случаев вызывает много сложностей, тем не менее всегда важно по меньшей мере выяснить вопрос — имеется ли у больного при данном диурезе олигурическая почечная недостаточность или нет. Решение этого вопроса основано на знании минимального объема мочи, необходимого для выведения облигатной нагрузки растворимым веществом.

Вычисление производится с пересчетом на 100 метаболизированных калорий или на 100 мл нагрузки Н2О, что позволяет осуществлять расчеты независимо от массы тела. Физиологическую потребность в воде удобно определять для этой цели с использованием метода Holliday и Segar (табл. 5-1). Норма в 100 мл/кг/сут применительна к детям с массой тела только до 10 кг. Ребенок с МТ 15 кг имеет потребность в воде 83 мл/кг/сут, а при МТ 30 кг — 57 мл/кг/сут.

Таблица 5-1. Физиологические потребности в воде

Минимальный объем мочи, необходимый для экскреции облигатной нагрузки растворимым веществом, вычисляется с учетом следующих условных положений и допущений.

1. Облигатная нагрузка растворимым веществом, условно принятая для пациента с ишемической острой почечной недостаточностью (ОПН), будет больше, чем минимальная эндогенная нагрузка растворимым веществом, составляющая гипотетически 10—15 моем на 100 метаболизированных калорий (или на 100 мл полученной воды) и меньше, чем 40 мосм на 100 калорий, полученных с пищей при обычной диете.4 Примерно 30 моем облигатного растворимого вещества на 100 мл калорий будут приняты нами как облигатная нагрузка растворимым веществом у детей в возрасте 2 мес и старше.

2. Концентрационная способность почек быстро возрастает в течение 1-го года жизни и на втором году жизни достигает уровня, характерного для детей старшего возраста, (1200—1400 мосм/кг) на втором году жизни. Максимальная концентрационная способность почек доношенного ребенка в возрасте от 1 недели до 2 мес колеблется от 600 до 1100 мосм/кг, а к возрасту 10—12 мес она в среднем несколько выше 1000 мосм/кг. В таблице 5-2 представлены минимальные объемы мочи, которые позволяют больному справиться с облигатной нагрузкой растворимым веществом, обеспечивая таким образом соответствующую физиологическую реакцию на ренальную гипоперфузию.

Таблица 5-2. Минимальные объемы мочи, необходимые для экскреции облигатной нагрузки растворимым веществом

При ишемической ОПН диурез обычно значительно снижен. Объем мочи рассчитывается по следующей формуле:

Объем мочи = Нагрузка растворимым веществом (моем) Концентрация растворенного вещества (моем)

Ишемической ОПН, как правило, нет у ребенка в возрасте до 2 мес жизни при объеме мочи >1,25 мл/час/100 мл полученной жидкости, так же как и у пациента более старшего возраста с диурезом >1,0 мл/час/100 мл. Дети, имеющие объемы мочи ниже указанных уровней, соответственно нуждаются в дальнейшем обследовании и оценке на предмет олигурической почечной недостаточности.

Неолигурическая почечная недостаточность — серьезная патология, которая возникает почти так же часто, как и олигурическая почечная недостаточность, и диагностируется в тех случаях, когда при нормальном диурезе имеются другие явные признаки снижения СКФ, чаще всего повышенная концентрация креатинина сыворотки или сниженный клиренс креатинина.

Скорость клубочковой фильтрации. Скорость клубочковой фильтрации — наиболее важный во многих отношениях показатель функции почек, поскольку он отражает объем ультрафильтрата плазмы, поступающего в канальцы. Снижение СКФ — основное функциональное нарушение как при острой, так и при хронической почечной недостаточности. Определение СКФ необходимо не только для оценки функции почек как таковой, но и для правильного выбора антибиотиков и других лекарственных препаратов.

Метод определения клиренса инулина для измерения СКФ обладает рядом недостатков. Концентрация мочевины в сыворотке не используется как показатель СКФ из-за больших колебаний в зависимости от поступления азота с пищей.

Для оценки СКФ в практике наиболее широко применяется измерение концентрации сывороточного креатинина и его клиренса. Ряд обстоятельств необходимо учитывать при использовании этого метода. Например, потребление пиши, содержащей большое количество белка (мясо, птица, рыба) повышает уровень креатинина сыворотки через 2 часа на 22 ммоль/л и увеличивает скорость экскреции креатинина на 75% в течение последующих 3— 4 часов. Соответственно при измерении концентрации креатинина в сыворотке и его клиренса указанные продукты должны быть исключены из пищи. Кроме того, уровень креатинина в сыворотке может повышаться в результате приема некоторых лекарств, например триметонрима, который «конкурирует» с креатинином в процессе канальцевой секреции.

Триметоприм, не оказывая влияния на СКФ, изменяет концентрацию креатинина в сыворотке, что может вызвать сложности в оценке больного с нарушением функции ночек, поскольку при этом фракция креатинина мочи за счет канальцевой секреции увеличивается, в то время как СКФ падает.

Концентрация креатинина сыворотки новорожденного в течение первой недели жизни соответствует материнскому уровню, а со 2-й недели до 2 лет составляет в среднем 35+3,5 ммоль/л. В течение этого возрастного периода концентрация креатинина сыворотки относительно постоянна, поскольку в процессе роста нет больших изменений процентного содержания мышц в организме.

Повышение продукции эндогенного креатинина, коррелирующее с мышечной массой, идет параллельно с увеличением СКФ. В течение первых двух лет жизни СКФ, выраженная в мл/мин на единицу поверхности тела, возрастает с 35— 45 мл/мин/1,73 м2 до уровня взрослого человека— 80—170 мл/мин/1,73 м2. Нормальные показатели концентрации креатинина сыворотки увеличиваются после 2 лет по мере полового созревания, в то время как СКФ остается весьма постоянной величиной при расчете на единицу поверхности тела.

Это объясняется развитием мышечной массы в процессе роста ребенка, а соответственно повышением продукции креатинина, которая опережает по своим темпам увеличение СКФ на единицу массы тела. В таблице 5-3 представлены средние показатели уровня креатинина в плазме или сыворотке в различном возрасте.

Таблица 5-3. Уровни, креатинина плазмы к разном возрасте

Фракционная экскреция (ФЭ) натрия и бикарбоната. Фракционная экскреция — показатель функции почек, важный в оценке некоторых клинических состояний и представляющий собой то количество (фракция) профильтрованного в почках вещества, которое выведено с мочой. Фракционная экскреция измеряется с использованием клиренса креатинина, определяющего СКФ, и концентрации данного вещества в сыворотке и моче.

Количество профильтрованного вещества вычисляется умножением концентрации его в сыворотке на СКФ, а выведенное количество — умножением концентрации вещества в моче на объем мочи. Следовательно, фракционная экскреция натрия рассчитывается следующим образом:

где UNa и UCr — концентрация натрия и креатинина в моче, соответственно РХл и РГг — их концентрация в плазме или сыворотке. Поскольку объемы мочи в числителе и знаменателе сокращаются и «уходит» из формулы, фракционная экскреция может быть рассчитана на основании определении лишь концентрации натрия и креатинина в заборах крови и мочи, взятых примерно в одно и то же время.

Фракционная экскреция натрия. ФЭNa обычно меньше 1%, но может увеличиваться при повышенном потреблении соли, при адаптации к хронической почечной недостаточности и при введении диуретиков. При снижении ренального перфузионного давления, обычно характерном для гиповолемии и сердечной недостаточности, почки, адаптируясь к возникшим нарушениям, значительно увеличивают канальцевую реабсорбцию натрия и воды, в результате чего моча выделяется концентрированная и в небольшом количестве. Таким образом, СЭNa < 1 % является физиологической реакцией на уменьшение реналыюй перфузии. При ишемической ОПН ФЭNa обычно > 2%.

При использовании ФЭNa для дифференциальной диагностики между преренальной азотемией и ОПН полученные данные могут быть недостоверны, если незадолго до исследования больной получал диуретики. Преренальная азотемия может развиться у пациентов с предшествующим хроническим почечным заболеванием, при уровне ФЭNa > 1 % как проявлении адаптации к хронической почечной недостаточности.

Когда у этих больных имеется гиповолсмия, то именно с ней могут быть частично связаны повышенный уровень мочевины и креатинина сыворотки и высокая ФЭNa, ФЭNa так же, как и другие «диагностические показатели», используемые при дифференциальной диагностике преренальной азотемии с ишемической ОПН, не является патогномоничной ни для одного, ни для другого из этих видов патологии. Однако ФЭNa дает очень важную информацию, если анализируется в комплексе обшей клинической оценки.

Фракционная экскреция бикарбоната. Почечный тубулярный ацидоз (ПТА) — термин, определяющий группу расстройств, при которых метаболический ацидоз возникает в результате нарушения реабсорбции профильтрованного НСО3 или экскреции ионов водорода, при отсутствии существенного уменьшения СКФ. Обычно ПТА должен входит в перечень видов патологии, дифференцируемых у пациентов с метаболическим ацидозом, нормальной анионной разницей сыворотки (гиперхлоремический метаболический ацидоз) и при рН мочи выше 6,0. У пациентов с проксимальным ПТА, развивающимся вследствие замедления канальцевой реабсорбции НС07, рН мочи может быть меньше 6,0. когда концентрация HCO3 в плазме ниже почечного порога его реабсорбции.

При IV типе ПТА (вариант дистальной формы) метаболический ацидоз при нормальной анионной разнице сыворотки сочетается с гиперкалие-мией и кислой реакцией мочи (см. объяснение дальше). Когда при проксимальном типе ПТА концентрация в плазме НСО нормализуется адекватным введением натрия бикарбоната, в (метальном нефроне повышается содержание НСО3 и моча становится высоко щелочной. Диагноз нарушения проксимальной канальцевой реабсорбции НCО3 ставится при показателе ФЭ НСО3 выше 15%, когда концентрация ПСО3 в сыворотке увеличена до нормы. При обычной диете весь фильтруемый HCO3 реабсорбируется и ФЭ HCO3 равна нулю. РН мочи 6,2 нлн меньше говорит о том, что содержание НСО3 в моче совершенно незначительно.

РС02 мочи иди разница рС02 мочи и крови (U—В рСОг). Дистальный ПТА в его классическом варианте характеризуется гиперхлоремический метаболическим ацидозом, рН мочи выше 6,0, неизмененной или сниженной концентрацией НСО сыворотки и ФЭ НСО3 <5% при нормальном уровне сывороточного HCO3. Причиной классического листального ПТА является неспособность клеток нефрона секретировать Н в просвет канальцев, где при наличии НСО3 образуется угольная кислота (Н2С03).

Замедленное дегидратирование Н2С03 в медуллярных собирательных протоках, почечной лоханке и мочевом пузыре приводит к повышению рСО- мочи, что характерно для нормальной дистальной секреции Н+, когда содержание НСО, в моче высокое (т е. рС02 мочи > 80 мм рт. ст. или /U—В рС02/ > 30 мм рт. ст.). Определение рС02 мочи производится после введения одной дозы натрия бикарбоната (2— 3 ммоль/кг) или диакарба (17 ± 2 мг/кг). Если во время обследования уровень НСО сыворотки у больного значительно снижен, лучше использовать не диакарб, а натрия бикарбонат. Оценка рС02 мочи производится только после того, как рН мочи превысит 7,4 и/или концентрация HCO3 будет больше 40 мэкв/л.

Тин IV ПТА (вариант дистального ПТА), сочетающийся с низким рН мочи (< 6,0) и гиперкалиемией, при котором в дистальных канальцах нарушена секреция как Н+, так и К-, связан с неспособностью почек реабсорбировать натрий, что благоприятствует развитию отрицательного потенциала в просвете канальцев или «вольтаж-зависимого» дефекта.

Данная форма из всех вариантов ПТА наиболее часто встречается как у взрослых, так и у детей. Отмечается при этом также и нарушение почечного синтеза аммония. Поскольку при гиперкалиемии ингибируется аммониогенез, это приводит к снижению содержания аммония, служащего буфером мочи и соответственно к уменьшению рН мочи вместо снижения секреции Н- (NH3 + Н+ = NH4).

Тип IV ПТА физиологически является эквивалентом недостаточности альдостерона, которая может быть одной из причин данной патологии. У детей этот тип ПТА бывает проявлением истинного гипоальдостеронизма, но намного чаще встречается при паренхиматозном поражении почек, особенно при обструктивных уропатиях. После ликвидации обструктивных расстройств проявления ПТА IV типа уменьшаются в течение нескольких недель или месяцев.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер

Почки выполняют ряд важных функций в жизнедеятельности организма:

• концентрационная функция (концентрирование мочи);
• клубочковая фильтрация (выделение мочи);
• канальцевая реабсорбция (способность канальцев почек возвращать попавшие в мочу полезные для организма вещества: белок, глюкозу…);
• канальцевая секреция (способность выделять некоторые продукты обмена веществ в мочу).

Нарушение этих функций наблюдается при различных формах почечных заболеваний. Поэтому, исследование функции почек дает возможность врачу поставить правильный диагноз, определить степень и тяжесть заболевания почек, а также помогает оценить эффективность лечения и определить прогноз состояния больного.

Для оценки функционального состояния почек используются следующие параметры:

• пробы Зимницкого, Фольгарда (показатель концентрационной способности);
• исследование биохимического состава крови и некоторых ее физических свойств (азотовыделительная, гомеостатическая и эндокринная функции);
• исследование физико-химических свойств мочи и ее биохимический состав;
• проба Реберга (парциальные показатели деятельности почек).

Проба Зимницкого

Определяет способность почек концентрировать и выводить мочу в условиях обычного водного и пищевого режима, ее приспособление к суточным колебаниям жидкости, поступающей в организм.

Проба Зимницкого физиологична и проста по технике проведения. Для определения суточного диуреза мочу собирают порциями через каждые 3 часа (всего 8 порций за сутки). Измеряется количество мочи и ее относительная плотность, подсчитывается суточный, дневной и ночной диурез.

У здорового человека суточный диурез колеблется в пределах нормы (соотношение дневного диуреза к ночному - 3:1). В отдельных порциях минимальные колебания плотности составляют не менее 10 г/л и колебания количества 40-300 мл. При этом чем больше эти колебания, тем выше адаптационная способность почек. При вовлечении в патологический процесс почечных клубочков нарушается образование первичной мочи (гипостенурия в сочетании с олигурией). При потере канальцами почек способности концентрировать мочу (изостенурия) относительная плотность мочи меняется в узких пределах (1010-1011 г/л). Преобладание ночного диуреза над дневным является ранним признаком почечной недостаточности.

Проба Фольгарда

Две пробы (проба на разведение и проба на концентрацию) позволяют вычислить наиболее ранние нарушения концентрационной функции почек. Противопоказаниями для проведения пробы Фольгарда являются: почечная недостаточность, нефротический синдром, острая и хроническая недостаточность кровообращения.

Проба на разведение

Водная функциональная проба выполняется натощак после опорожнения мочевого пузыря. Пациент в течение 30 минут выпивает воды из расчета 20 мл на 1 кг своего веса. Затем, оставаясь в постели, в течение 4 часов каждые полчаса собирает мочу. У здорового человека в течение 4 часов выводится не менее 75% выпитой жидкости. Максимальное ее количество приходится на вторую-третью порцию, относительная плотность мочи падает до 1001-1003 г/л. При относительной плотности 1005-1010 г/л ставится диагноз изостенурия. Более 1010 г/л - гиперстенурия.

Проба на концентрацию

Проводится через 4 часа после водной нагрузки. Больному дают обед без жидкости, и он весь день питается всухомятку. Моча собирается каждые 2 часа в течение 8 часов. В норме моча выделяется уменьшающимися порциями с постепенным увеличением относительной плотности до 1025-1035 г/л. Если относительная плотность составляет 1015-1016 г/л - начальная почечная недостаточность, пиелонефрит, тубулопатии. При плотности 1010-1012 г/л - изостенурия.

Исследование азотовыделительной функции

В крови определяется содержание остаточного азота и его компонентов. Нормальная концентрация небелковых азотистых компонентов в крови составляет 14-28 ммоль/л (0,2-0,4 г/л). Повышение остаточного азота (гиперазотемия) бывает продукционным и ретенционным.

Продукционная гиперазотемия

Развивается при повышенном поступлении продуктов азотистого обмена в кровь как проявление тканевого распада, и обусловлена повышенным содержанием аминокислот, мочевой кислоты, креатинина при малоизмененном уровне мочевины.

Причины продукционной гиперазотемии:

• острые и хронические инфекции;
• сепсис;
• лихорадка;
• обширные ранения;
• поражения печени и поджелудочной железы;
• злокачественные новообразования;
• лучевая болезнь;
• применение стероидов;
• тиреотоксикоз.

Ретенционная гиперазотемия

Является следствием недостаточного выделения с мочой азотсодержащих веществ при нормальном их поступлении в кровь.

Почечная ретенционная гиперазотемия

Обусловлена снижением выделительной функции почек и определяется степенью поражения нефрона. Уровень остаточного азота повышается за счет мочевины.

Причины почечной ретенционной гиперазотемии:

• гломерулонефрит;
• пиелонефрит;
• амилоидоз;
• туберкулез почек.

Внепочечная ретенционная гиперазотемия

Является следствием нарушения оттока мочи по мочевыводящим путям, нарушения гемодинамики с последующим снижением клубочковой фильтрации.

Причины внепочечной ретенционной гиперазотемии:

• сдавливание мочевыводящих путей опухолью, гипертрофированной предстательной железой;
• сердечно-сосудистая декомпенсация;
• обезвоживание организма.

Концентрация мочевины в крови составляет 2,5-8,3 ммоль/л, - это примерно 50% остаточного азота. Она характеризует состояние белкового обмена, мочевинообразовательную функцию печени, выделительную функцию почек. От уровня мочевины в крови в значительной мере зависит ретенционная гиперазотемия.

Увеличение концентрации индикана крови наблюдается при интенсификации процессов гниения в кишечнике, ретенционной гиперазотемии и чаще всего свидетельствует о тяжелой почечной недостаточности.

Повышение уровня креатинина в крови наиболее достоверно отражает недостаточность азотовыделительной функции почек и имеет большое значение при определении степени почечной недостаточности. Концентрация креатинина в крови обратно пропорциональна клиренсу. Двукратное повышение уровня креатинина в крови сопровождается снижением клубочковой фильтрации вдвое.

Клиренс - объем плазмы крови, который, проходя через почки за определенное время (1 мин), полностью очищается от того или иного вещества. Очищение от вещества осуществляется путем фильтрации в клубочках, или путем секреции в канальцах, а также их комбинацией.

Исследование гомеостатической функции

Включает в себя определение электролитного состава плазмы крови. При заболеваниях почек содержание электролитов изменяется в результате нарушения механизма их обмена. Острая почечная недостаточность, хронический нефрит, пиелонефрит характеризуются гипернатриемией, гиперкалиемией, гиперхлоремией.

Клубочковая фильтрация

Норма: 90-140 мл/мин.

Повышенная клубочковая фильтрация (более 140 мл/мин) наблюдается при ранних этапах:

• сахарного диабета;
• гипертонической болезни;
• нефропатического синдрома.

Пониженная клубочковая фильтрация (15-50 мл/мин) наблюдается при почечной недостаточности от компенсированной до субкомпенсированной стадии.

Сильно пониженная клубочковая фильтрация (менее 15 мл/мин) наблюдается при декомпенсированной почечной недостаточности, как правило требующей подключения больного к аппарату "искусственная почка" или пересадки почки.

Проба Реберга

Исследование фильтрации по эндогенному креатинину помогает врачу определить выделительную функцию почек и способность почечных канальцев выделять и всасывать обратно некоторые вещества.

У больного утром натощак в лежачем положении собирают мочу за 1 час и посредине этого отрезка времени берут кровь из вены для определения уровня креатинина.

клубочковой фильтрации , которая характеризует выделительную функцию почек:

Ф = С м /С к ·Д м

где
С м - концентрация в моче профильтрованного вещества;
С к - концентрация фильтрующегося вещества в крови;

По формуле высчитывают величину канальцевой реабсорбции :

R = (Ф-Д м)/Ф·100

где
Ф - клубочковая фильтрация;
Д м - объем мочи, выделенной в минуту.

Канальцевая реабсорбция в норме колеблется в пределах 95-99%. Этот показатель может снижаться до 90% и ниже у людей без заболеваний почек при употреблении большого количества жидкости или приеме мочегонных препаратов. Самое выраженное снижение данного показателя наблюдается при несахарном диабете. Стойкое снижение канальцевой реабсорбции (ниже 95%) наблюдается при нарушении функции канальцев:

• пиелонефрит;
• интерстициальный нефрит;
• применение диуретиков;
• почечная недостаточность.

ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!

Только что образовавшаяся первичная моча - клубочковый фильтрат - по своей концентрации (осмотическому давлению) соответствует безбелковой плазме крови.

В дальнейшем концентрация мочи зависит от того, что с ней происходит по мере ее продвижения по канальцу нефрона.

В проксимальном канальце эпителий захватывает Na + из пер­вичной мочи, «транспортирует» его обратно во внутреннюю среду организма. Но концентрация мочи не падает потому, что стенки проксимального канальца свободно проницаемы для воды, и она пе­ремещается в сторону более высокого осмотического давления, т.е. из канальца в интерстиций почки. Следовательно, по мере продви­жения по проксимальному канальцу моча остается изоосмотической по отношению к интерстициальной жидкости. Те же закономерности дей­ствуют в нисходящем колене петли Генле.

Картина существенно меняется в восходящем колене. Поскольку его стенки непроницаемы для воды, но имеет Na + - насос, то моча, продвигаясь вверх по этому колену, теряет Na + , но сохраняет во­ду и, следовательно, ее концентрация падает.Дистального канальца достигает моча с низкой концентрацией- разведенная моча.

В дальнейшем концентрация мочи зависит от того, проницаема или нет для воды оставшаяся часть нефрона (дистальные канальцы и собирательные трубки).

Их проницаемость, как известно, определяется АДГ - вазопрессином. Если его нет - нефрон для воды непроходим, если АДГ много- вода может свободно проходить через дистальные канальцы и со­бирательные трубки.

В первом случае в дистальных отделах нефрона происходит то же, что и в восходящем колене: из первичной мочи изымается Na + , но вода не может за ним последовать - концентрация мочи снижает­ся по мере приближения к лоханкам, а количество не уменьшается, поскольку реабсорбция воды не происходит. Выделяется много мочи с низким удельным весом: почка работает "на разведение". Это обусловлено тем, что задняя доля гипофиза не выделяет АДГ, и наблюдается при употреблении больших количеств жидкости.

Если гипофиз работает активно и АДГ много, нефрон свободно проницаем для воды на всем протяжении. Вслед за реабсорбируемым Na + вода покидает просвет канальцев и по мере приближения к ло­ханке количество жидкости в канальцах все время уменьшается. Что касается концентрации, то она все время (поскольку жидкость свободно проходит сквозь стенку канальца) свободно выравнивается с концентрацией окружающей интерстициальной жидкости.

Как известно, осмотическое давление в мозговом веществе поч­ки гораздо выше, чем в крови и тем выше, чем ближе к лоханке. Вы­ше всего давление на верхушке пирамидки: здесь оно может в 4-4,5 раза превосходить таковое в крови. (Это высокое осмотическое давление достигается работой особого противоточно-множительного механизма почки). Поэтому, по мере приближения к верхушке пира­мидки концентрация мочи, выравниваясь с высокой концентрацией интерстициальной жидкости, возрастает. В лоханку поступает моча в 4-4,5 раза превосходящая по концентрации изоосмотическую жид­кость (количество очень небольшое). Почка работает на концентра­цию. Это бывает при водном голодании, при недостаточном поступ­лении жидкости в организм, при обильной потере жидкости (напр., при потоотделении).

В течение суток проба Зимницкого выявляет отрезки времени, когда почка в зависимости от диеты и образа жизни работает то на разведение (например, после приема жидкой пищи), то на кон­центрацию (например, ночью во сне).

Концентрационная функция нарушается, почка теряет способ­ность концентрировать и разводить мочу при хронической и острой почечной недостаточности, когда резко сокращается количество функционирующих нефронов (до 15-20% от нормального). В такой си­туации оставшиеся нефроны перегружены и функционально истощены. Na + - насос работает недостаточно, осмотический заряд в мозговом веществе почка накапливать уже не может и моча выделяется с постоянно низкой концентрацией (низким удельным весом).

При раз­витии хронической почечной недостаточности по мере утраты почка­ми концентрационной способности развивается первая полиурическая стадия ХПН. Количество мочи возрастает, причем, вследствие не­способности к концентрации, диурез равномерно распределяется на протяжении всех суток. Обычные дневное и ночное колебания сгла­живаются, мочеотделение приобретает принудительный, монотонный характер. Удельный вес мочи снижается (гипостенурия) и также пе­рестает колебаться (изостенурия - постоянно низкая неизменная концентрация).

Эти нарушения почечной функции: равномерно повышенный диу­рез, ночной диурез - никтурия, гипостенурия и изостенурия, - выявляется почечными пробами на концентрацию, на разведение, и, проще всего, пробой Зимницкого. Через каждые 2-3 часа замеряют количество и удельный вес мочи, выделенной вес так иссле­дуют весь суточный диурез.

У здорового человека должно выделяться около 1,5 литра, причем количество мочи и удельный вес в разных порциях - различ­ны. Днем, после приема пищи, больной выделяет много мочи с низким удельным весом (работа "на разведение"). После ночного сна количество мочи малое, а удельный вес высокий (работа "на кон­центрацию").

Когда концентрационная функция страдает, например в полиурическую стадию ХПН - суточное количество мочи возрастает, а количество мочи в различных порциях выравнивается (например, увеличивается количество мочи во время ночного сна - никтурия), а концентрация - равномерно низка во всех пробах.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА К +

К + в канальцах почки сначала в проксимальном отделе пол­ностью реабсорбируется, а затем в дистальном - активно секретируется под влиянием альдостерона (как бы в обмен на Na +).

Практически его содержание в моче и уровень выведения из организма определяется активностью канальцевой секреции.

Недостаточное выведение К + (задержка К + в организме)наблюдается:

1. Если полностью прекращается или резко сокра­щается фильтрация (ОПН и ХПН).

2. При снижении его канальцевой секреции:

а) при гипоальдостеронизме - недостаточности надпочечников (Аддисоновой болезни);

б) при функциональном истощении - ХПН;

в) иногда при метаболическом ацидозе.

Увеличение сывороточной концентрации К + снижает (вследствие деполяризации) мембранный потенциал покоя нервных и мышечных клеток и повышает их возбудимость.

Основные клинические проявления гиперкалиемии: нарушения сердечного ритма - тахикардия, атриовентрикулярная диссоциация, фибрилляция желудочков и (или) остановка сердца. Кроме того, мо­гут наблюдаться парестезии и параличи, повышение тонуса органов ЖКГ и др. Это состояние должно рассматриваться как ургентное, в качестве показания к интенсивной терапии: применение искусствен­ной почки.

Избыточное выведение К + (потеря К + , организмом)

1. Может быть следствием снижения или прекращения его реабсорбции в проксимальных канальцах - например, при ОПН в полиурической стадии.

2. При усилении секреции:

а) вследствие гиперальдостеронизма;

б) при алкалозах;

в) под влиянием канальцевых диуретиков.

При гипокалиемии страдают нервная система и скелетные мышцы: больной жалуется на сонливость, дискоординацию, нарушение глота­ния, ригидность конечностей, утомляемость.

Наблюдается атония желудка и кишечника, вплоть до динамиче­ского илеуса. Развивается брадикардия, атриовентрикулярная бло­када, увеличение размеров сердца, сердечная слабость, артериаль­ная гипотензия.

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА Са 2+

В клубочках фильтруется Са 2+ плазмы, несвязанный с белком (около 60%), затем в канальцах реабсорбируется 98-99% профиль­тровавшегося Са 2+ , Реабсорбция усиливается под, влиянием паратирина (паратгормона) и активной формы витамина Д, и, вероятно, тормозится тиреокальцитонином.

Однако, для обмена Са 2+ не менее важно, что в почке происхо­дит активация витамина Д. Когда почки повреждены и отсутствует активированный вит. Д, нарушается всасывание Са 2+ в кишечнике, развивается гипокальциемия, происходит_компенсаторная активация паращитовидных желез и мобилизация Са2+ из костной ткани.

Клинически нарушение обмена Са 2+ может проявиться тетаническими судорогами (особенно у детей), аритмиями, гипотензией, сни­жением сердечного выброса и так называемой ренальной остеопатией, поражениями скелета в связи с резорбцией Са 2+ и фосфатов из кост­ной ткани.

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1"2009

Концентрационная функция почек при первичном гиперпаратиреозе

Первичный гиперпаратиреоз (пГПТ) - заболевание, имеющее множество клинических проявлений: остеопороз и повышенный риск переломов, образование конкрементов в почках, ухудшение функции почек, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, мышечная слабость, утомляемость, - все они являются прямым следствием повышения уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и гипер-кальциемии. Одним из интересных аспектов этого заболевания являются полиурия и полидипсия. В настоящее время мало изучен патогенез этих явлений, и даже имеющиеся клинические описания их выраженности представляют собой лишь разрозненные данные, встречающиеся в некоторых публикациях. Целью настоящего обзора является обобщение имеющихся клинических данных и прояснение механизмов развития симптомов.

Полиурия часто сопровождает пГПТ, однако выраженная полиурия и обезвоживание организма встречаются достаточно редко, как правило, только при тяжелом течении заболевания, сопровождающимся высокими цифрами ПТГ и кальциемии. К тому же концентрационная функция почек почти всегда восстанавливается после проведения радикального оперативного лечения. Именно поэтому большинство клинических врачей относятся к полиурии при пГПТ несколько пренебрежительно. Однако в связи с тем, что пГПТ в настоящее время диагностируется все чаще и чаще, многие пациенты имеют мягкую форму заболевания, далеко не всем пациентам требуется оперативное лечение, а возможно консервативное ведение и наблюдение, внимание к нарушению концентрационной функции почек должно повыситься. В исследовании, посвященном предикторам смерти при пГПТ, нарушение концентрационной функции почек явилось одним из важных факторов, наряду с пожилым возрастом, мужским полом, сниженной клубочковой фильтрацией, наличием сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и большим объемом удаленной опухоли. Повышение осмоляльности суточной мочи, измеренной с нагрузкой питрессином, минирином или в ходе пробы с сухоедением, на 1 мосмоль/л снижало риск смерти на 0,11% . Одновременно с этим риск смерти пациентов, перенесших пГПТ, в любом случае выше популяционного, даже при сохранной концентрационной функции почек .

По данным исследования G. Hedback и соавт., наиболее широко раскрывающего тему нарушения кон-

А.В. Беляева, Н.Г. Мокрышева, Л.Я. Рожинская

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор - академик РАН и РАМН, проф. И.И. Дедов)

центрационной функции почек при пГПТ, осмоляль-ность мочи на фоне стимуляционных проб у пациентов с пГПТ составила 636+160 мосмоль/л . После проведения аденомэктомии в течение недели у 59 из 63 пациентов произошло значимое увеличение осмоляль-ности мочи на 143+114 мосмоль/л, в среднем на 28%. У остальных пациентов концентрационная функция почек не изменилась или слегка ухудшилась. Анализ долгосрочного эффекта (3-5 лет) аденомэктомии в том же исследовании показал, что за это время осмо-ляльность мочи сохраняла тенденцию к повышению, улучшение по сравнению с дооперационными показателями наступило у 33 из 35 пациентов на 202+132 мосмоль/л, то есть в среднем на 37%. Основным недостатком исследования является его ретроспектив-ность, отсутствие рандомизации при формировании выборки и отсутствие контрольной группы.

По мнению исследователей, основным достижением их работы стало доказательство того, что после оперативного лечения происходит восстановление концентрационной функции почек. Этот результат подтверждает данные двух аналогичных исследований, проведенных в 60-х годах прошлого века, более точными и статистически обработанными данными . Также в ходе анализа были получены свидетельства того, что степень увеличения осмоляльности мочи зависит от уровня кальциемии до операции, и, в меньшей степени, от возраста пациента, наличия сопутствующего поражения сердечно-сосудистой системы и выраженности суточной гиперкальциурии. Можно предположить, что исходная тяжесть заболевания напрямую влияет на концентрационную функцию почек. Тем не менее, у пациентов с мягкой формой заболевания, хотя их было немного включено в исследование, всего 14 человек, тоже происходило восстановление осмоляльности мочи после оперативного лечения и исходные показатели в целом не отличались от основной группы. Среди пациентов с не изменившейся или, против ожиданий, снизившейся осмоляль-ностью почти все имели мочекаменную болезнь и инфекцию мочевых путей, при этом у большинства пациентов с подобным поражением почек восстановление осмоляльности мочи произошло в полном объеме. Попытки связать степень восстановления осмо-ляльности мочи с уровнем креатинина крови, скоростью клубочковой фильтрации, поражением костей, нейромышечными симптомами не удались. У семи

пациентов, прослеженных в течение в среднем пяти лет без проведения оперативного лечения, произошло снижение осмоляльности мочи на 15±8%, но авторами не указана динамика основного заболевания и состояния почек у данных больных. В другом исследовании тех же авторов была выявлена слабая значимая корреляция осмоляльности мочи и объема удаленной опухоли, что косвенно свидетельствует о том, что нарушение концентрационной функции почек является отражением тяжести болезни . Интересно, что повышение риска смерти при ухудшении концентрационной функции почек не соответствовало небольшому снижению риска смерти у пациентов с мочекаменной болезнью, на основании чего авторы делают вывод, что механизм поражения почек, приводящий к снижению концентрационной функции при пГПТ и камне-образованию может быть различен .

Обратимость нарушения концентрационной функции почек показана и в другой работе . Авторы отметили у пациента с пГПТ гиперосмолярность плазмы, полиурию, изостенурию, а также потерю почками К+ и повышение уровня вазопрессина в сыворотке. После проведения аденомэктомии все показатели, кроме гиперкалиурии, нормализовались. В другом клиническом описании двух случаев гиперкальциеми-ческой нефропатии, ассоциированной с пГПТ, пациентам была проведена биопсия почек . Данные гистологического исследования выявили признаки хронических воспалительных изменений интерстиция почки и фокальной атрофии и некроза канальцев, а также фокальный склероз клубочков. Следует отметить, что описание клинической картины соответствует тяжелой форме пГПТ в обоих случаях.

В исследовании Jansson S. (в 2004 году), в котором проводилось обследование 20 пациентов, напротив, показано, что ни после инъекции бифосфонатов, ни после оперативного лечения пГПТ изменения осмоляльности мочи не произошло. Стоит отметить, что в данной работе осмоляльность мочи определялась без предварительной стимуляции, и перед проведением лечения проводилась регидратация тем пациентам, у кого была в этом необходимость . Аналогичный результат получен в исследовании van"t Hoff W. and Bicknell E.J., в ходе которого было обследовано 29 пациентов, наблюдавшихся консервативно в течение в среднем 2,7 лет, и 17 прооперированных пациентов . У всех исходно и в ходе наблюдения был измерен уровень осмоляльности мочи в пробе с сухоедением, и ни у кого не было выявлено нарушения концентрационной функции почек. Авторы делают вывод, что, вероятнее всего, нарушение концентрационной функции почек характерно лишь для очень тяжелых форм заболевания, редко встречающихся в настоящее время, но не исключают того, что нарушение может развиться в ходе более длительного консервативного ведения . В работе Marx S.J. и соавт. была оценена осмоляльность мочи в пробе с сухоедением у 40 пациентов с пГПТ. В результате работы у всех пациентов было выявлено нарушение концентрационной функции почек при данном заболевании, причем у 18 прооперированных пациентов через месяц улучшения не отмечалось .

Таким образом, остается не вполне ясным от чего же зависит степень и наличие исходного нарушения и последующего восстановления концентрационной функции почек, каковы механизмы прогрессирования тубулопатии.

В настоящее время известно, что симптом полиурии связан в большей степени с гиперкальциурией, нежели чем с гиперкальциемией. Из клинических примеров известно, что полиурия может сопровождать гиперкаль-циурию различного генеза . Наоборот, при наследственной гипокальциурической гиперкальциемии, связанной с мутацией гена кальций-чувствительного рецептора (CASR), полиурии не наблюдается . Также известно, что у здоровых людей концентрация кальция в моче зависит не только от его суточного потребления, но и от питьевого режима. Например, кальциурия значительно возрастает при ограничении поступления воды, поскольку через стимуляцию вазопрессина возрастает реабсорбция воды в собирательных трубках нефрона. Считается, что именно поэтому частота мочекаменной болезни, во многом связанная с повышением кальциу-рии, выше в жарких засушливых регионах.

Нарушение концентрационной функции почек происходит по причине прямого токсического действия гиперкальциемии и гиперкальциурии на процессы канальцевой реабсорбции. Возникающая при этом полиурия может достигать 3-5 литров в сутки и привести к обезвоживанию организма, потере натрия, калия, магния и фосфатов.

Для лучшего понимания процессов сопряжения кальциевого и водного транспорта в нефроне необходимо глубже разобраться в процессах реабсорбции Са2+. У здорового человека экскретируется менее 2% профильтровавшегося в почечных клубочках кальция. Очевидно, что реабсорбция кальция очень интенсивна. Реабсорбция Са2+ осуществляется практически во всех отделах нефрона и регулируется посредством СЛБЯ, ПТГ, кальцитонина и кальцитриола . Стоит отметить, что регуляция очень тонко настроена, поскольку даже небольшая разница между поступающим в организм кальцием и экскретирующимся почками может привести к выраженному нарушению кальциевого баланса и кальциемии, если она будет сохраняться в течение многих дней.

Локальная регуляция экскреции Са2+ и сопряжение экскреции Са2+ с реабсорбцией №+ и воды обеспечивается СЛБЯ. СЛБЯ экспрессируется во многих отделах нефрона. Это и апикальная мембрана проксимального извитого канальца, и базо-латеральная мембрана кортикального и медуллярного дистального прямого канальца петли Генле и дистального извитого канальца, а также некоторых клеток кортикальных собирательных трубочек и, конечно, апикальная мембрана собирательной трубки внутренней зоны мозгового вещества. Имеются данные, что на всех участках СЛБЯ оказывает влияние на работу Ca2+/Mg2+ переносчиков .

В проксимальном извитом и проксимальном прямом канальце реабсорбируется примерно 70% профильтровавшегося Са. Этот процесс является изоосмотическим, то есть Са2+, №+ и вода реабсорбируются параллельно. Движущей силой реабсорбции является в начале (то есть

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1"2009

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1"2009

в более проксимальной части) концентрационный, затем электрохимический градиент . Примерно 1/5 Са реабсорбируется трансэпителиально . В целом проксимальный отдел нефрона, насколько это известно, не участвует во взаимосвязи обмена Са2+ и воды.

Петля Генле. Тонкие нисходящий и восходящий сегменты петли Генле практически непроницаемы для Са2+ и чрезвычайно проницаемы для Ка+ и воды. Однако проницаемым для Са2+ является дистальный прямой каналец петли Генле, в котором расположены ряд кальциевых каналов и КаК2С1-котранспортер. В этом последнем участке реабсорбируется около 20% профильтровавшегося кальция .

Большинство экспериментальных данных указывают на то, что реабсорбция кальция идет пассивно под действием положительного в просвете канальца электрохимического градиента. Основной механизм транспорта это параэпителиальный путь . Известно, что плотные контакты клеток этого участка (то есть межклеточная зона) включают белок парацеллин-1 (рагасеШи-1, РСЬК-1), вероятно, осуществляющий основной контроль над пассивной реабсорбцией Са (а заодно и Mg2+) . Данный вид транспорта зависит от транспорта Ка+, участвующего в создании трансэпителиального электрохимического градиента. Нарушение транспорта Ка+, например Ка+помпы, выводящей Ка+ из клетки с базо-латеральной стороны, напрямую влияет на реабсорбцию Са2+. Однако парацеллярный транспорт Са2+ не оказывает влияния на реабсорбцию Ка+. Подтверждением тому служит выявленное наследственное заболевание, связанное с гомозиготной мутацией РСЬК-1 и приводящее к повышенной ренальной потере Са2+ и Mg2+, но при сохранной реабсорбции Ка+ и С1-в этом сегменте (первичная гипомагнийемия) .

Однако есть данные и об активном транспорте Са2+ в дистальном прямом канальце кортикальных (коротких) петель Генле. Активный транспорт осуществляется трансэпителиально. Са2+ со стороны апикальной мембраны попадает в клетку под действием сильного концентрационного градиента, а с базо-латеральной стороны выводится из клетки с помощью Ка+/Са2+ обменника. Считается, что активность именно этого обменника регулируется ПТГ , правда, механизмы регуляции не вполне понятны.

В результате кальциевого транспорта и в зависимости от сывороточной концентрации Са2+ в интерстициальном пространстве базо-латеральной стороны канальца создается некоторая концентрация Са2+. Известно, что на базо-латеральной мембране эпителия дистального прямого канальца расположены СЛБЯ . Взаимодействие с ионами Са2+ оказывает ингибиторный эффект на КаК2С1 котранспортер апикальной мембраны, К+ ЯОМК каналы апикальной мембраны, обеспечивающие рециркуляцию К+, и на 3Ка+/2К+ обменник базо-латеральной мембраны . Вероятнее всего, влияние активации СЛБЯ обусловлено снижением продукции цАМФ и усилением его деградации, что и является причиной ингибирования К+каналов . Имеются данные, что стимуляция СЛБЯ также приводит к повышению продукции других молекул (например, 20-НЕТЕ), дополнительно инактивирующих

К+каналы . В результате указанных процессов снижается рециркуляция К+ и в соответствии с этим снижается транспорт Ка+, С1-, а следом за ними и Са2+, Mg2+ . Известно, что, активирующие мутации гена СЛБЯ являются причиной синдрома Бартера типа V, при котором наряду с гипокалиемическим метаболическим алкалозом имеется потеря Ка почками и компенсаторные гиперренинемия и гиперальдестеронизм . Вероятно, ролью СЛБЯ в этом сегменте в физиологических условиях является реакция на относительную гиперкальциемию. Меньшая реабсорбция натрия уменьшает трансэпителиальный электрохимический градиент (положительный в просвете, отрицательный с базо-латеральной стороны), а ведь именно он является основной движущей силой реабсорбции Са2+ в этом сегменте. Таким образом, реабсорбция кальция снижается. Описанный механизм отчасти аналогичен действию петлевых диуретиков, так как снижение реабсорбции Ка+ в дистальном прямом канальце снижает осмотический градиент, лежащий в основе функционирования противоточной системы. Однако выраженность оказываемого со стороны СЛБЯ ингибиторного влияния на вышеуказанные переносчики неизвестна.

Дистальный извитой каналец и соединительная трубка (связующий каналец). В дистальной части нефрона, состоящей из дистального извитого канальца и соединительной трубки реабсорбируется около 15% профильтровавшегося Са2+. В этих сегментах реабсорбция идет посредством активного трансцеллюлярного транспорта против имеющегося электрохимического градиента. Точное расположение зон, в которых идет транспорт, остается спорным. Известно, что большинство кальциевых каналов и переносчиков сосредоточено в дистальной трети дистального извитого канальца и в соединительной трубке . Точные механизмы регуляции этих переносчиков неизвестны. Есть данные, что активность транспорта Са2+ управляется ПТГ, кальцитонином и кальцитриолом . Например, ПТГ стимулирует Ка+/Са2+ обменник, находящийся на базо-латеральной мембране, так же как и в дистальном прямом канальце петли Генле , но предполагаются и множество других механизмов стимуляции ПТГ реабсорбции Са2+ . Также нет данных о том, чтобы концентрация Са2+ оказывала влияние на водный транспорт в этих сегментах.

Собирательные трубки. Собирательные трубки ответственны за реабсорбцию около 3% кальция. Транспорт Са2+ так же как и в дистальных канальцах происходит против электрохимического градиента и является активным. Известно, что переносчики Са2+ расположены на главных клетках (в этом отделе появляются также вставочные, отвечающие за кислотноосновное равновесие). Через кальциевые каналы Са2+ из просвета канальца попадет внутрь клетки канальцевого эпителия, далее с помощью ряда внутриклеточных белков-транспортеров Са2+ перемещается к базо-латеральной поверхности затем удаляется в интерстициальное пространство с помощью кальциевых помп . В исследовании транспорта Са2+ в собирательных трубочках внутренней зоны мозгового вещества у крыс методом микроперфузии установле-

но, что активность транспорта зависит от трансэпителиального концентрационного градиента Са2+ . По данным других исследований активность транспорта не менялась после тиропаратироидэктомии, то есть не зависела от уровня ПТГ и кальцитонина , и в эпителии собирательных трубок не было выявлено мРНК рецептора ПТГ и ПТГ-родственного пептида .

В исследовании Sands J. и соавт. проводившегося на крысах, было показано, что собирательные трубки внутренней зоны мозгового вещества содержат механизм, ослабляющий действие вазопрессина при повышении внутрипросветной концентрации Са2+ . Повышение внутрипросветной концентрации Са2+ от 1 до 5 ммоль/л в присутствии вазопрессина быстро (в течение 10 мин) и достоверно снижало проницаемость стенки канальца для воды на 30%. Данный эффект повторялся при использовании агониста CASR неоми-цина и частично устранялся после отмывания раствора, перфузирующего каналец. Использование специфических антител в том же исследовании показало, что у человека и у крыс CASR расположены, в основном, в дистальной трети собирательных трубок внутренней зоны мозгового вещества на апикальной мембране, так же как и водные каналы, аквапорин-2. И что, по всей видимости, передача сигнала обусловлена протеинкина-зой C, которая также присутствует в означенных клетках и является известным медиатором сигнала с CASR.

В другом исследовании, проведенном на крысах , было показано, что максимальная концентрационная способность почек при гиперкальциемии снижена примерно на 20% по сравнению с контролем за счет ослабления действия вазопрессина, даже после коррекции на повышенную продукцию простагландинов почками и снижение медуллярного осмотического градиента.

Помимо описанных выше механизмов у крыс с ПТГ-индуцированной гиперкальциемией наблюдалось повышение экспрессии гена CASR и снижение экспрессии генов многих переносчиков Na+ от проксимального извитого канальца до собирательных трубок, что сопровождалось снижением концентрационной способности почек, гипернатриурией, гиперкальциурией, гиперфос-фатурией . Выявленный эффект зависел от дозы введенного ПТГ. При имитации тяжелого гиперпаратиреоза подавление экспрессии генов - переносчиков Na+ было выраженным, что, по-видимому, и сыграло роль в развитии нарушения концентрационной функции почек, натриурии и фосфатурии. При введении меньшей дозы ПТГ концентрация мочи была снижена, но полиурии, натриуреза и снижения клубочковой фильтрации не было и снижение экспрессии отмечалось лишь для генов некоторых переносчиков. В другом исследовании было показано, что ПТГ также может снижать коэффициент клубочковой ультрафильтрации и, следовательно, скорость клубочковой фильтрации . В исследовании Wang W., et al, где у крыс гиперкальциемия была вызвана передозировкой витамина D, снижения экспрессии генов - переносчиков Na+ не было выявлено, так что возможно, что этот эффект обусловлен действием ПТГ, а не гиперкальциемией как таковой .

Описанным выше способом осуществляется сопряжение кальциевого и водного гомеостаза на уровне

почек. Физиологическая необходимость его кроется в том, чтобы препятствовать возникновению чрезмерной концентрации кальция в канальцевой жидкости и моче. Когда в результате избыточного поступления кальция в организм требуется повышение экскреции кальция почками, небольшие колебания концентрации кальция в перитубулярной интерстициальной жидкости приводят к CASR-опосредованному снижению транспорта КаС1 и Са2+ в дистальном прямом канальце петли Генле. Канальцевая жидкость с повышенным количеством КаС1, следовательно, воды и Са2+ достигает собирательных трубок внутренней зоны мозгового вещества, где в условиях максимальной стимуляции вазопрессином все же возникает вероятность вновь возрастания концентрации кальция и образования кальциевых оксалатных или фосфатных мочевых камней. Избежать этого помогает второй механизм, который снижает эффективность действия вазопрессина на реабсорбцию воды и мешает концентрации кальция вновь вырасти. Вариации в количестве переносчиков Ка+ и CASR также способствуют снижению концентрационной способности почек. Таким образом, на всех участках нефрона, особенно на тех, которые связаны с активной реабсорбцей воды, концентрация Са2+ поддерживается на уровне, не допускающем камнеобразования.

В условиях патологической гиперкальциурии воздействие Са2+ на СЛБЯ на уровне петли Генле повышает объем внутриканальцевой жидкости, а на уровне собирательных трубок дополняется фактическим развитием почечной формы несахарного диабета, то есть связанной с резистентностью почек к вазопрессину.

Реализация вышеописанных механизмов в условиях пГПТ приводит к обезвоживанию организма в целом. В легких случаях обезвоживание может быть компенсировано повышенным потреблением жидкости и даже оставаться незамеченным для пациента. Однако в тяжелых случаях высокой гиперкальциемии (общий Са сыворотки выше 3,5 ммоль/л) дегидратация организма становится важным патофизиологическим компонентом тяжелого состояния пациентов. Общему обезвоживанию организма могут также способствовать рвота и голодание вследствие потери аппетита и общей заторможенности. При гиперкальциемическом кризе обезвоживание может достигать таких значений, что за счет снижения скорости клубочковой фильтрации полиурическая стадия может перейти в олигоури-ческую. Именно поэтому лечение высокой гиперкаль-циемии, основная цель которого состоит в максимально быстром снижении уровня кальция крови, необходимо начинать с восполнения объема циркулирующей крови. Только после регидратации организма и восстановления диуреза, если он был снижен, рекомендуется проведение форсированного диуреза, так как повышение натрийурии усиливает кальциурию, и специфической гипокальциемической терапии.

Одним из самых интригующих аспектов обсуждаемой проблемы остается то, что выраженность наблюдаемого нарушения концентрационной функции почек сильно варьирует в пределах примерно одинаковой гиперкальциурии и гиперкальциемии в рамках пГПТ. Одним из возможных объяснений этому фено-

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1"2009

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1"2009

мену может стать полиморфизм гена CASR, связанный с чуть большей или чуть меньшей чувствительностью рецептора к Са2+. В настоящее время выявлено несколько полиморфных вариантов гена CASR, наблюдающихся у здоровых людей и у пациентов с мочекаменной болезнью. Относительно одного из гаплотипов было показано, что его наличие в гомо-гетерозиготном положении коррелирует с концентрацией Са2+ сыворотки крови , в то время как другой гаплотип ассоциирован с повышенным риском мочекаменной болезни . Данные исследования наглядно демонстрируют, что от полиморфного варианта гена CASR зависит обмен кальция индивидуального организма. Следовательно, от него может зависеть и выраженность реакции почек на гиперкальцие-мию/гиперкальциурию.

Подводя итоги обзора можно сказать, что ухудшение концентрационной функции почек является несомненным симптомом гиперкальциурии / гиперкальциемии. Также, возможно, непосредственный вклад в развитие

синдрома вносит повышенный уровень ПТГ. Несмотря на то, что выраженность снижения концентрационной функции почек может сильно варьировать, обезвоживание всегда имеет место при значительном повышении уровня кальция в крови и моче. Почечные механизмы данного патологического состояния реализуются в основном через активацию CASR ионами Са2+ в различных участках нефрона. В первую очередь дистального прямого канальца петли Генле и собирательных трубочек. Физиологический смысл которых состоит в препятствовании чрезмерному возрастанию концентрации Са2+ в канальциевой жидкости и снижении риска кам-необразования. В статье рассмотрены механизмы обратимого повреждения почек при пГПТ, являющихся прямым следствием характерных метаболических сдвигов. В редких случаях тубулопатия сохраняется даже после радикального излечения пГПТ. Почему возникают глубокие нарушения, а также причины столь различной индивидуальной реакции на гиперкальциемию / гипер-кальциурию при пГПТ еще предстоит выяснить.

Литература

1. Bengele H, Alexander E, Lechene C. Calcium and magnesium transport along the inner medullary collecting duct of the rat. Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1980 - 239 (1) - pp.24-9.

2. Blanchard A, Jeunemaitre X, Coudol P, et al. Paracellin-1 is critical for magnesium and calcium reabsorption in the human thick ascending limb of Henle. Kidney Int - 2001 - 59(6) - pp. 2206-2215.

3. Blaustein M, Lederer W. Sodium/Calcium Exchange: Its Physiological Implications. Physiol Rev. - 1999 - 79(3) - pp. 763-854.

4. Bourdeau J, Burg M. Effect of PTH on calcium transport across the cortical thick ascending limb of Henle"s loop. Am. J. Physiol. - 1980 - 239 (2) - pp. 121-6.

5. Edvall CA. Renal function in hyperparathyroidism. Acta Chir Scand. -1958 -229 (Suppl) - pp. 5-56.

6. Egbuna O, Brown E Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2008 -22(1)-pp. 129-48.

7. Ellis G, Spirtos G, Polsky F. Primary hyperparathyroidism and coexisting nephrogenic diabetes insipidus: rapid postoperative correction. South Med .J- 1991 -84(8) - pp. 1019-22.

8. Fenton R, Knepper M. Mouse Models and the Urinary Concentrating Mechanism in the New Millennium. Physiol Rev. - 2007 - 87(4) - pp. 1083-1112.

9. Hebert S, Desir G, Giebisch G, Wang W. Molecular Diversity and Regulation of Renal Potassium Channels. Physiol. Rev. - 2005 - 85(1) -pp. 319-371.

10. Hedback G, Abrahamsson K, Oden A. The improvement of renal concentration capacity after surgery for primary hyperparathyroidism. Eur J Clin Invest - 2001 -31 - pp. 1048-53.

11. Hedback G, Oden A. Death risk factor analysis in primary hyperparathyroidism. Eur J Clin Invest - 1998 - 28 (12) - pp. 1011-1018.

12. Hedback G, Oden A. The increased risk of death of primary hyperparathyroidism, an update. Eur J Clin Invest - 1998 - 28(4) - pp. 271-6.

13. Hellstrom J, Ivemark B. Primary hyperparathyroidism, clinical and structural findings in 138 cases. Acta Chir Scand. - 1962 - 294(Suppl) - pp. 7-60.

14. Hoenderop J, Nilius B, Bindels R. Calcium Absorption Across Epithelia. Physiol. Rev. - 2005 - 85(1) - pp. 373-422.

15. van"t Hoff W, Bicknell E. Renal tubular function in hyperparathyroidism. Postgraduate Med J. - 1989 - 65 (769) - pp. 811-3.

16. Jansson S, Morgan E. Biochemical Effects from Treatment with Bisphosphonate and Surgery in Patients with Primary Hyperparathyroidism. World J Surg. -

2004 - 28(12) - pp. 1293-97.

17. Kashitani T, Makino H, Nagake Y et al. Two cases of hypercalcemic nephropathy associated with primary hyperparathyroidism. Nippon Jinzo Gakkai Shi. - 1993 -35(10) - pp. 1189-94.

18. Kausalya P, Amasheh S, et al. Disease-associated mutations affect intracellular traffic and paracellular Mg2+ transport function of claudin-16. J Clin Invest. -2006 - 116(4) - pp. 878-891.

19. Kukora J, ZeigerM, et al. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the

diagnosis and management of primary hyperparathyroidism. Endocr. Practice -

2005 - 11 (1) - pp. 49-54.

20. Kushner D Calcium and the kidney. Am J Clin Nutrition. -1986- 4 (5)-pp. 561-679.

21. Lee K, Brown D, et al. Localization of parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor mRNA in kidney. Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. - 1996 - 270 - pp. 186-91

22. Levi M, Peterson L, Berl T. Mechanism of concentrating defect in hypercalcemia. Role of polydyspsia and prostaglandins. Kidney Int. - 1983 - 23 - pp.489-97.

23. Magaldi A, van Baak A, Rocha A. Calcium transport across rat inner medullary collecting duct perfused in vitro. Am J Physiol Renal Fluid Electrolyte Physiol. -1989 - 257 - pp.738-45.

24. Marx S, Attie M. Maximal urine-concentrating ability: familial hypocalciuric hypercalcemia versus typical primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. -1981 - 52(4) - pp.736-40.

25. Poujeol P, Bidet M, Tauc M. Calcium transport in rabbit distal cells. Kidney Int. -1995 - 48 - pp. 1102-1110.

26. Sands J, Naruse M, et al. Apical Extracellular Calcium/Polyvalent Cation-sensing Receptor Regulates Vasopressin-elicited Water Permeability in Rat Kidney Inner Medullary Collecting Duct. J Clin Invest. - 1997 - 99(6) - pp.1399-1405.

27. Schor N, Ichikawa I, Brenner B. Mechanisms of action of various hormones and vasoactive substances on glomerular ultrafiltration in the rat. Kidney Int. - 1981 -20- pp. 442-51.

28. Scillitani A, Guarnieri V, Battista C, et al. Primary hyperperethyroidism and the presence of kidney stones are associated with different haplotypes of the calcium-sensing receptor J Clin Endocrinol Metab. - 2007 - 92(1) - pp. 277-83.

29. Scillitani A, Guarnieri V, De Geronimo S, et al. Blood ionized calcium is associated with clustered polymorphisms in the carboxyl-terminal tail of the calcium-sensing receptor. J Clin Endocrinol Metab. - 2004 - 89 - pp.5634-38.

30. Vargas-Poussou R, Huang C, et al. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe autosomal dominant hypocalcemia with a Bartter-like syndrome. J Am Soc Nephrol. - 2002 - 13 -pp. 2259-2266.

31. Vezzoli G, Tanini A, Ferrucci L, et al. Influence of the calcium-sensing receptor gene on urinary calcium excretion in stone forming patients. J Am Soc Nephrol. -2002 - 13 - pp. 2517-23.

32. Wang W, Kwon T, et al. Reduced expression of Na-K-2Cl cotransporter in medullary TAL in vitamin D-induced hypercalcemia in rats. Am J Physiol Renal Physiol. - 2002 - 282 - pp.34-44.

33. Wang W, Lu M, Hebert S. Cytochrome P-450 metabolites mediate extracellular Ca2+-induced inhibition of apical K+ channels in the TAL. Am J Physiol Cell Physiol - 1996 - 271- pp. 103-111.

34. Watanabe S, Fukumoto S, et al. Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter"s syndrome. Lancet - 2002 - 360 -pp. 692-694.

35. Weidong W, Chunling L, et al. Reduced expression of renal Na+ transporters in rats with PTH-induced hypercalcemia. Am J Physiol Renal Physiol. - 2004 -286 - pp.534-45.

Определение функциональной способности почек имеет важное значение в нефропатологии, так как способствует установлению правильного диагноза, позволяет оценить прогноз и эффективность лечения.

Функциональное состояние почек оценивается следующими методами:

Относительная плотность мочи

Относительная плотность мочи зависит от общей концентрации растворенных веществ, измеряется ареометром, оценивается по показателю преломления (рефрактометром) или тест-полоской с реактивом для определения плотности мочи. Если плотность мочи выше 1,018, функциональное состояние обеих почек нормальное. Более низкие величины плотности могут быть нормальными при увеличении употребления жидкости и патологическими при снижении концентрирующей способности почек.

Проба Зимницкого

Проба Зимницкого предполагает сбор мочи через каждые 3 часа в течение суток (восемь порций мочи) при обычном (не более 1500 мл/сут) водном режиме и определение объема и плотности мочи каждой порции. У здорового человека дневной диурез превышает ночной и составляет 2/3-3/4 общего количества суточной мочи. Объем различных порций колеблется от 50 до 250 мл, относительная удельная плотность мочи - от 1,018 до 1,025 в зависимости от времени сбора мочи и приема пищи.

При нарушении функции почек может преобладать ночной диурез () и снижаться плотность мочи до 1,012 и менее.

Значительное снижение функции почек, развивающееся при необратимых изменениях почек, сопровождается выделением водянистой бесцветной мочи с фиксированной низкой плотностью 1,008-1,010, что свидетельствует о выраженном нарушении концентрационной функции почек. Это состояние называется изостенурией.

Концентрационная способность почек

Концентрационную способность проверяют двумя методами:

1. прекращением приема воды в течение 14-18 ч.
2. по реакции на экзогенный вазопрессин.

После прекращения приема с вечера до утра в течение 14-18 ч у здоровых людей повышается удельная плотность первой порции утренней мочи до 1,024, и в последующих порциях изменения плотности не превышают 0,001. Следует помнить, что прекращение приема воды может быть опасным для больных с почечной недостаточностью и не дает информации для диагностики, так как концентрирующая способность почек у них всегда нарушена.

В пробе с вазопрессином подкожно вводят 5 ЕД его водного раствора и через час определяют плотность мочи, которая у здоровых людей повышается до 1,023.

Отсутствие изменений плотности мочи после прекращения приема воды и введения вазопрессина может отражать нарушение концентрационной способности, обусловленное функциональной канальцевой недостаточностью и паренхиматозными заболеваниями почек.

Способность почек к разведению мочи

Способность почек к разведению мочи определяют измерением удельной плотности и объема выделенной мочи после приема утром натощак 1500 мл (в среднем 20 мл/кг массы тела) воды или жидкого чая в течение 30-45 мин. Затем через каждый час в течение 4 ч больной мочится в отдельную посуду. У здоровых удельная плотность мочи снижается до 1,001-1,002, а объем выделенной мочи составляет 80-85% объема принятой воды.

Содержание креатинина в сыворотке используют в качестве показателя функционального состояния почек. При отсутствии заболеваний мышц образование креатинина и его экскреция постоянны в отличие от азота мочевины крови (АМК ), концентрация в крови которого может повышаться при полностью парентеральном питании, лечении глюкокортикоидами, пищевой белковой нагрузке, некоторых опухолевых заболеваниях, чрезмерном распаде белков при инфекциях и неконтролируемом с нормальной функцией почек.

Концентрация мочевины в сыворотке здоровых колеблется от 2,5 до 8,32 ммоль/л. Нормальная концентрация креатинина в сыворотке крови составляет у мужчин среднего возраста 88-132 мкмоль/л, у женщин - около 100 мкмоль/л. У пожилых людей концентрация креатинина имеет тенденцию к повышению.

В клинике для выявления причины увеличения метаболизма мочевины используют отношение АМК/креатинин. В норме этот показатель меньше 15. Отношение АМК/креатинин позволяет отличить преренальную, ренальную (почечную) и постренальную азотемии. Увеличение отношения АМК/креатинин более 15 может быть при указанных причинах увеличения образования мочевины, преренальной азотемии, обусловленной шоком, массивным желудочно-кишечным кровотечением, тяжелой сердечной и печеночной недостаточности и двустороннем стенозе почечных артерий.

Нарастающее снижение функции почек приводит к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови, отношение АМК/креатинин бывает нормальным.

Скорость клубочковой фильтрации

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ ) является показателем образования первичной мочи (ультрафильтрата плазмы). Нормальная величина СКФ для мужчин 140-200 л/сут (70±14 мл/мин/м 2), для женщин - 180 л/сут (60±10 мл/мин/м 2).

СКФ изменяется обратно пропорционально концентрации креатинина в сыворотке крови и рассчитывается по клиренсу (очищению, депурации) креатинина. Учитывают продукцию креатинина, зависящую от мышечной массы и возраста исследуемого и его расщепления.

Расчет клиренса креатинина (К креат) по концентрации сывороточного креатинина у мужчин проводят по формуле:

К креат = (140 - Возраст (годы)) * Масса тела (кг) / Креатин сыворотки (мкмоль/л) * 72

Для женщин рассчетные значения умножаются на 0,85. СКФ зависит от гидростатического давления в капиллярах клубочков (силы, способствующей фильтрации) и гидростатического давления в капсуле клубочка и онкотического давления в капиллярах клубочков (сил, противодействующих фильтрации). СКФ зависит также от почечного кровотока и общей площади поверхности клубочковых капилляров.

Уменьшение СКФ происходит при:

1. снижении гидростатического давления в капиллярах клубочков (например, при острой сердечно-сосудистой недостаточности);
2. уменьшении почечного кровотока (при хронической сердечной недостаточности III, IV ф. кл., тяжелой гиповолемии);
3. значительном повышении давления в почечных канальцах и соответственно в капсуле клубочка (при обструкции мочевых путей);
4. снижении проницаемости капилляров и капсулы клубочка (при гломерулонефрите);
5. значительном повышении онкотического давления плазмы (при гемоконцентрации у больных с выраженным обезвоживанием, миеломной болезни);
6. уменьшении площади поверхности капилляров (при прогрессирующей почечной недостаточности).

Повышение СКФ развивается обычно при гемодинамических нарушениях - расширении приносящих артериол клубочков и спазме или нормальном диаметре выносящих артериол, создающих высокий внутриклубочковый градиент гидростатического давления. Развившаяся стойкая внутриклубочковая гипертензия повреждает базальную мембрану клубочков, изменяет электростатические силы, препятствующие фильтрации белка. При поражении почечного фильтрационного барьера - стенки капилляров клубочка и капсулы - в клубочковый фильтр проникает значительное количество белка.